小鼠社交能力測試（左）和社交偏好測試（右）。科研人員供圖
洪恒飛 周煒 科技日報記者 江耘
出生將滿16天的小鼠被剪去胡須，由此產生的“童年陰影”會延續到成年，使得天性熱愛社交、怕寂寞的小鼠出現社交障礙，變得不愛交新朋友，甚至難以辨別新老朋友。這一癥狀和人類的自閉癥頗為相似。
(資料圖)
8月9日，記者從浙江大學獲悉，該校腦科學與腦醫學學院汪浩教授團隊研究發現，小鼠出生后12-16天是胡須觸覺系統相關的腦回路形成關鍵期，人為剪去胡須意味著剝奪小鼠早期觸覺經驗，會導致小鼠成年后大腦內海馬體的CA3區域出現異常激活，引發社交障礙。
研究團隊進一步發現，通過催產素進行早期干預，可以有效逆轉成年小鼠的社交障礙。在臨床上，這項研究對認識自閉癥的發病機制與早期干預方法提供了新的線索。相關研究論文近期發表于《自然》子刊《分子精神病學》。
觸覺經驗的獲取在關鍵期被阻斷
人類從出生到8-9歲時，大腦神經突觸數量是逐漸增多的，隨后就會減少。這一過程是由于感覺和生活經驗的不斷輸入，幫助大腦決定取舍突觸，使神經網絡越發精細。
通常情況下，小鼠一共有31根胡須。胡須是小鼠精密的觸覺終端，會以不同頻率的速度震動并刷過事物表面，根植于毛囊的機械敏感的傳感器會將信號傳到大腦。
“就像觸摸、擁抱對人類的身心發展非常重要，胡須提供的觸覺經驗，對小鼠也至關重要。”論文第一作者之一、浙大腦科學與腦醫學學院潘利彪博士介紹。
研究人員嘗試了在不同時間段剪去小鼠的胡子，比如出生后9-16天、12-16天、16-20天以及成年以后，對比發現，只有在出生滿16天之前剪除胡須，才對成年后的社交行為產生影響，其他時期剪胡子都對小鼠成年后行為沒有顯著影響。
“這說明小鼠觸覺及社交行為相關神經環路發展存在一個關鍵時間窗口。”汪浩介紹，神經科學里有一種檢測“即早基因表達”方法，用于追蹤執行一個外顯行為時，大腦哪些相應的神經元會被激活。當小鼠出現社交障礙時，團隊用這一手段在小鼠的海馬區發現了新線索。
海馬區是大腦中與學習、記憶、社交都密切相關的一個核團。之前有研究證實，海馬區的CA1和CA2區域是和社交有關。在正常小鼠的社交活動中，CA1和CA2需要被激活。
研究發現，童年期被剪過胡子、成年后有社交識別障礙的小鼠在社交活動時海馬體的CA3區域有更多的神經元被激活。這意味著，CA3激活是一種功能異常。
“此次研 究首次發現了CA3的異常激活與社交障礙之間的關聯。”汪浩表示，人類自閉癥的主要癥狀在于社交障礙，很多自閉癥患者還存在感覺系統障礙，感覺過敏等現 象，聯系小鼠實驗現象，引導團隊進一步探究：環境導致的社交障礙，比如剪胡子，和遺傳基因導致的社交障礙之間，是否有共同機制？
補充催產素可及時修復“童年陰影”
“催產素是人們較為熟知的一種激素，同時又是神經遞質。它的名字源于它會在女性分娩時大量分泌，幫助宮縮。”潘利彪介紹，催產素在男性體內也存在，它的另一項重要功能就是促進社交。
以往有研究表明，剛出生的小鼠產生、釋放催產素，有賴于胡須提供的觸覺經驗。如果在出生早期剪掉小鼠的胡子，腦內能夠合成催產素的神經元就會減少。
此次研究中，該團隊在實驗中也觀察到了被剪胡須的小鼠海馬體內的催產素含量降低。既然海馬體CA3的催產素減少了，是否能夠通過補充催產素的方式去扭轉小鼠的社交障礙？
根據這一思路，研究人員做了兩類小鼠的催產素早期干預實驗，分別是童年期被剪胡子的小鼠和患有人類自閉癥譜系中一類叫作脆性X染色體綜合征的模型小鼠。
實驗結果顯示，如果在小鼠發育早期通過腦室注射或者鼻腔給藥的方式補充少量催產素，可以逆轉它們成年后的社交障礙，消除童年時被剪胡子的“創傷”，使其長大后的行為與正常小鼠并無二致。
“需要說明的是，催產素的補充只限于小鼠發育早期，且它的補償作用是永久性的。”汪浩表示，如果在小鼠成年后再補充催產素，那么效果則是臨時性的。如果停了藥，第二天小鼠又會陷入社交障礙。
此外，團隊還補充了一個實驗——如果定向敲除小鼠海馬體CA3中的催產素受體，那么無論何時補充催產素，都不能實現補償效果，說明催產素的補償作用是通過CA3來起作用的。
綜合實驗結果，團隊認為，兩種社交障礙的產生，都是因為早期海馬體CA3的催產素含量不足。按照大腦發育理論，這造成了CA3區域多余的神經突觸不能被修剪。
“小鼠成年之后，當它們在社交時CA3區域的神經元被過度激活，從而引發了社交障礙。”汪浩說，曾經有研究嘗試過催產素對自閉癥的治療作用，考察能否改善其自閉癥行為，然而結果還存在爭議。
汪浩表示，此次研究進一步揭示了催產素早期干預自閉癥的重要性。團隊根據小鼠壽命和人類壽命推算，大概在3-6歲給予催產素干預，或許可以在臨床上幫助治療自閉癥引起的社交障礙，將就此開展深層次的驗證實驗。