一款“明星藥”出海受阻，連累藥企2020年業績“變臉”。
5月18日，康弘藥業召開2020年年度股東大會。康弘藥業董事長柯尊洪坦言，公司拳頭產品康柏西普國際III期臨床試驗停止，是“交了學費”。公司率先開展該臨床試驗，“是自信的體現，也是不成熟的體現”。
4月9日，康弘藥業公布康柏西普國際III期臨床試驗停止的消息后，股價連續三個交易日跌停，股價從約30元/股腰斬，跌至20元/股，此后一直呈低迷狀態。
對于該臨床試驗停止，根據會計準則，截至2020年末累計資本化支出13.97億元轉入當期損益，相應減少2020年度利潤總額及營業利潤13.97億元，減少所得稅費3.82億元，減少凈利潤10.15億元。
這直接導致了康弘藥業2020年業績由盈轉虧，低于預期：公司2020年營收32.95億元，同比增長1.17%;歸母凈虧損2.70億元，同比下滑137.57%，對應每股虧損0.29元。
從更廣闊的維度來看，中金公司研報認為，康柏西普國際化受阻可能給康弘藥業帶來較長期影響，且康柏西普國內銷售可能受一定影響。其下調康弘藥業評級至“中性”。
而除了康柏西普出海受阻的消息外，一起訴訟案又牽出康柏西普核心專利，康弘藥業的這款“明星藥”背后有著怎樣的故事?
一年貢獻10億營收的明星藥
康柏西普對康弘藥業有多重要?為什么該藥品出海受阻能給公司股價帶來這么大影響?
康柏西普是一款抗VEGF藥物，用于眼底新生血管疾病治療，2014年3月在國內上市，陸續獲批了三個適應證，分別是年齡相關濕性黃斑病變、繼發于病理性近視的脈絡膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫，第四個適應癥——視網膜靜脈堵塞正在進行III期臨床。據興業證券研報數據，這四大適應癥在中國的患者人群合計大約1747萬人。
在國內，康柏西普的競品僅有兩款，分別是再生元/拜耳的阿柏西普以及羅氏/諾華的雷珠單抗。目前，三款藥品均納入醫保報銷范圍，醫保支付價均為4000元/支左右。
而康柏西普可以稱得上是康弘藥業的“現金牛”產品。雖然康弘藥業主營業務廣泛，包括生物制品、中成藥、化學藥以及醫療器械的研發、生產與銷售，已在國內上市了十八個藥品和兩個醫療器械。但康柏西普卻是唯一的一款生物制品。僅這一款產品，2020年，就為康弘藥業貢獻了10.87億元的營收，占總營收的比重達32.98%。
在5月11日的業績說明會上，柯尊洪指出，康柏西普上市7年來，累計注射超過150萬人次，安全性、有效性得到充分驗證;各類臨床研究達74項，國內外發表文獻1200篇，覆蓋患者約73000多人次，其中SCI文獻135篇，循證醫學證據充分。
康弘藥業計劃讓其“出海”，并早于2018年5月啟動了國際III期臨床試驗(下稱“PANDA試驗”)，為多中心、雙盲、隨機、劑量范圍試驗，旨在評估康柏西普治療新生血管性年齡相關性黃斑變性患者的療效和安全性，在全球30多個國家和地區的300多個臨床中心開展。2020年9月25日，該試驗完成全部受試者的第36周主要終點訪視。
值得注意的是，在PANDA試驗中，康柏西普將與阿柏西普進行頭對頭試驗，與競品直接PK，難度高于國內III期臨床試驗。據浙商證券研報，這次對頭試驗中，包括兩個獨立、相似的試驗，每個試驗計劃入組約1140名受試者，以 1:1:1 的比例分組接受0.5mg康柏西普、1.0mg康柏西普和2.0mg阿柏西普的玻璃體腔注射。主要目標是測試每2月注射一次0.5mg康柏西普或每3月注射一次1.0mg康柏西普的療效是否非劣效，每2月注射一次2.0mg阿柏西普的療效。
該試驗聘請美國CRO公司INC Research作為合作方共同推進。康弘生物與其簽訂了臨床試驗服務協議，有效期為八年，項目總費用2.28億美元。
出海受阻是疫情惹的禍嗎？
PANDA試驗進展一直是市場關注的焦點。不過，至3月以前，康弘藥業從未透露過關于該試驗進展不及預期的相關信息。甚至在3月1日，康弘藥業副總裁、財務總監、董事會秘書鐘建軍還在投資者交流會上表示“公司對于該試驗和產品未來的競爭力充滿信心”。其表示，核心治療期數據預計在2021年3月能夠取得，公司屆時會披露相關研究結果，同時也會在全球性的專業眼科學會上與海外專家進行分享。
因此，當4月9日，康弘藥業突然發布停止PANDA試驗的公告時，市場一片嘩然。在該公告中，其主要提及了疫情對該試驗的影響。
康弘藥業稱，2020年初，全球新冠疫情爆發對公司研究影響大超預期，一是因為各國管控措施出臺致受試者脫落、失訪等因素，完全符合PANDA給藥方案的病例數下降至不足入組病例40%;二是國際航運和出行限制，對全程需冷鏈運輸的試驗藥品質量產生一定影響，導致一半以上受試者視力在注射后較基準線變化等于甚至低于零。基于目前數據，公司決定停止PANDA試驗。
有部分投資者質疑，康弘藥業為何如今才發現疫情對PANDA試驗的影響?對此，柯尊洪曾在投資者交流會上表示，“從法國暫停開始，各位對KH916項目(PANDA試驗)的走向就開始了諸多的猜測，甚至后面的停止試驗，很多朋友都說有過預期，但沒想過這么嚴重。我可以肯定地說，當時，我也跟很多朋友們一樣，認為這不過是一個小插曲。不過，從今天看來，事情也許從很早就開始發生了變化，很多不同因素，包括一些不常見的影響，對KH916項目造成了很多阻礙。”
《華夏時報》記者向多家CRO公司了解到，關于臨床試驗的進展，他們會定期和客戶開會，也會實時反應，并且每個臨床試驗的具體方案都會涉及到脫落率。而在疫情這種特殊情況下，對于臨床試驗，藥監局等有關部門都會出臺一些指引與規則，可以按照規則去操作。比如在國內部分三甲醫院停診時，受試者無法到醫院做隨訪，可以采取線上交流或者去附近的其他醫院等方式解決。
不過，對于像PANDA試驗這樣的國際多中心實驗來說，情況會更為復雜。康弘藥業表示，公司針對PANDA試驗的分析和調查仍在進行中，并表示將繼續與各國監管機構溝通。
亦有業內人士推測，疫情并非導致PANDA試驗停止的唯一原因，但想了解具體原因，必須看到更細節的試驗數據，目前數據尚未公布。值得注意的是，康柏西普在國內上市時，監管環境仍較為寬松。當時，中國未加入人用藥品注冊技術國際協調會議(ICH)，新藥臨床研究標準尚未正式與國際接軌。
盡管拳頭產品出海受阻，但康弘藥業對其在國內的銷售仍抱有信心。在業績說明會上，康弘藥業稱，“康柏西普在中國上市7年來，已經連續兩年凈銷售額超過10億，我們在中國市場有深厚的學術基礎、良好的市場覆蓋率，有成熟而且成功的策略;康柏西普1-4月份終端銷量持續保持良好的增長，我們對2021年的業績充滿信心。”
不過，資本顯然在“用腳投票”，至今康弘藥業的股價仍在20元/股左右徘徊。中金公司研報認為，康柏西普國際化受阻可能給康弘藥業帶來較長期影響，且康柏西普國內銷售可能受一定影響。
核心技術來自競爭對手創始人？
PANDA試驗停止、康柏西普出海受阻，只是康弘藥業由預盈8.39億元轉為虧損2.7億元的原因之一。
根據康弘藥業披露的業績修正公告顯示，另一個原因是一項專利技術轉讓及使用費訴訟案件。康弘藥業與原告簽署了調解協議，一次性支付了2.68億元，相應減少2020年營業利潤1.1億元，減少凈利潤9371萬元。
這起訴訟案件的原告方是港股上市公司榮昌生物的聯合創始人、首席執行官兼首席科學官房建民及Welch Institute Inc。上世紀90年代初，房健民赴加拿大攻讀博士學位，后又在美國哈佛大學進行博士后研究，先后有多項研究成果發表于國際頂級期刊，擁有逾20年的生物制藥研發經驗及40多項藥物發明專利。
本報記者根據康弘藥業相關公告梳理發現，在2005年，房健民及Welch Institute Inc與康弘藥業簽署了一份抑制血管新生的融合蛋白質技術及產品的技術轉讓合同。后來由于主體變更，雙方對專利產品銷售提成分紅款出現爭議。
2018年3月，房健民與Welch Institute Inc起訴康弘藥業，要求其支付2014年到2016年康柏西普銷售提成分紅款及逾期利息。支付標準以康柏西普的年銷售回款為基礎，年銷售回款在4億元人民幣以內(含4億元人民幣)的，按該年銷售回款3%的比例支付;年銷售回款超過4億元人民幣的，按該年銷售回款3.5%的比例支付。
2021年4月，這起訴訟塵埃落定。康弘藥業與原告簽署了調解協議，根據調解協議，其一次性支付原告2.68億元。
值得注意的是，上述由房健民及Welch Institute Inc轉讓給康弘藥業的“抑制血管新生的融合蛋白質技術及產品”，對康柏西普的意義重大，可以稱為核心專利。一位具有醫藥背景的專利注冊專家表示：“融合蛋白是康柏西普里的關鍵部分，就像我們造一輛汽車，它就像發動機一樣，是重要的部分。”
圖片來自國家知識產權局
據《經濟參考報》報道，中國知網(CNKI)上兩篇關于房健民的學術期刊，一篇發表于科技創新與品牌(由中國科技新聞學會主辦)，一篇發表于海峽科技與產業(由科技部海峽兩岸科技交流中心主辦)，均稱房健民設計了一系列抗體融合蛋白，并經過一系列工作，最終取得了一個理想的藥物分子，這一新藥分子對以后的康柏西普極為重要，而為了盡快實現產業化，房健民將該新藥分子及相關生產技術轉讓給了康弘藥業，由其主導開發。
5月26日，《華夏時報》記者向康弘藥業發送采訪函，希望了解該專利訴訟案的具體情況，以及該專利對于康柏西普的意義，但截至發稿未收到回復。
本報記者注意到，榮昌生物的招股書中，將房建民直接稱為康柏西普的發明者。目前，榮昌生物也有眼底新生血管疾病相關藥物(RC28)在研，未來將與康弘藥業構成競爭關系。
RC28一度被評價為“康帕西普的升級版”，相比康柏西普靶向VEGF，RC28增加了一個靶點——FGF，是潛在同類首創VEGF/FGF雙靶點融合蛋白。其招股書顯示，相比單靶點VEGF抑制劑，RC28有潛力通過VEGF及FGF雙通道更有效地抑制與多種眼部疾病有關的非正常血管增生，并可能允許更優的給藥方案。RC28在濕性老年性黃斑病變患者的中國Ⅰ期劑量遞增臨床研究中，已表現出良好的安全性。